当农民军在西南进行艰苦抗清斗争的时候，东南沿海一带的人民也在郑成功的领导下进行抗清活动。郑成功是郑芝龙的儿子，他们父子都在唐王政府为官，后来郑芝龙降清，郑成功则继续抗清。郑成功以厦门、金门为据点，曾先后围攻福州，攻克台州。清朝派人招降，遭到他的严词拒绝。
顺治十六年（1659年，永历十三年），郑成功联合浙江张煌言等发动了一次大反攻，从海道溯长江，直达南京近郊，占领了镇江、芜湖等四川三府二十四县。他们的行动与李定国的起义军遥相呼应，使清廷大为震动。但由于战略上的错误，郑成功在南京被清兵所击败。为了建立根据地，郑成功于顺治十八年（1661年，永历十五年）率大军在台湾登陆，次年，赶走了窃踞台湾的荷兰殖民者，收复台湾。
郑成功在台湾设置承天府，建立行政机构，奉南明永历正朔，招徕大陆难民，屯田垦荒，又派遣汉族“农师”向高山族人民传播先进的生产技术，加速了台湾地区社会经济的发展。康熙十二年（1673年，永历二十七年），原已降清的明朝将领吴三桂、耿精忠和尚之信等又先后起兵反清，这就是所谓的“三藩之乱”。吴三桂起兵云南，尚之信起兵广东，耿精忠起兵福建，郑成功子郑经也乘势攻占了泉、漳、温州等地。吴三桂等三人都是汉民族的败类，他们起兵的目的是为了与清朝分割土地，因而他们得不到广大人民的支持。三藩的叛乱历时八年，为清兵所平息，而郑经也退回台湾。
康熙二十二年（1683年，永历三十七年），清朝政府派台湾降将施琅大举进攻台湾，郑成功孙郑克塽战败投降，坚持了四十年的反清武装斗争至此结束。